Narrative Review: The Role of Leptin in Human Physiology: Emerging Clinical Applications

Abstract
Leptin is a hormone secreted by adipose tissue in direct proportion to amount of body fat. The circulating leptin levels serve as a gauge of energy stores, thereby directing the regulation of energy homeostasis, neuroendocrine function, and metabolism. Persons with congenital deficiency are obese, and treatment with leptin results in dramatic weight loss through decreased food intake and possible increased energy expenditure. However, most obese persons are resistant to the weight-reducing effects of leptin. Recent studies suggest that leptin is physiologically more important as an indicator of energy deficiency, rather than energy excess, and may mediate adaptation by driving increased food intake and directing neuroendocrine function to converse energy, such as inducing hypothalamic hypogonadism to prevent fertilization. Current studies investigate the role of leptin in weight-loss management because persons who have recently lost weight have relative leptin deficiency that may drive them to regain weight. Leptin deficiency is also evident in patients with diet- or exercise-induced hypothalamic amenorrhea and lipoatrophy. Replacement of leptin in physiologic doses restores ovulatory menstruation in women with hypothalamic amenorrhea and improves metabolic dysfunction in patients with lipoatrophy, including lipoatrophy associated with HIV or highly active antiretroviral therapy. The applications of leptin continue to grow and will hopefully soon be used therapeutically.

بررسی مروری: نقش لپتین در فیزیولوژی انسانی: ظهور برنامه های کاربردی بالینی
لپتین هورمونی است که توسط بافت چربی در نسبت مستقیم با میزان چربی بدن ترشح می شود. سطوح لپتین گردشی که به عنوان درجه ای از ذخایر انرژی خدمت می کنند، در نتیجه تنظیم تعادل انرژی، عملکرد غدد اعصاب و متابولیسم را هدایت می کنند. افراد مبتلا به کمبود مادرزادی، چاق اند و درمان با لپتین به کاهش وزن چشمگیر از طریق کاهش مصرف غذا و افزایش مصرف انرژی ممکن منجر می شود. با این حال، اکثر افراد چاق به اثرات کاهش وزن از لپتین، مقاوم هستند. مطالعات اخیر نشان می دهد که لپتین بطور فیزیولوژیکی به عنوان مهمترین شاخص کمبود انرژی، به جای مازاد انرژی بوده، و ممکن است واسطه ای سازگار در تحریک افزایش مصرف غذای و هدایت عملکرد غدد اعصاب به انرژی مکالمه، از جمله القای هیپوگنادیسم هیپوتالاموس برای جلوگیری از لقاح باشد. مطالعات کنونی نقش لپتین را در مدیریت کاهش وزن بررسی نموده زیرا افرادی که اخیراً وزن کم کرده اند کمبود لپتین نسبی دارند که ممکن است آنها را برای کسب مجدد وزن تحریک کند. کمبود لپتین در بیماران با آمنوره (قطع قاعدگی) هیپوتالاموس و لیپوتروفی (کاهش موضعی بافت چربی) ناشی از رژیم غذایی و یا ورزش نیز مشهود است. جایگزینی لپتین در دوزهای فیزیولوژیک، قاعدگی تخمک گذاری در زنان مبتلا به آمنوره هیپوتالاموس را بازیابی نموده و اختلال متابولیک در بیماران مبتلا به لیپوتروفی، از جمله لیپوتروفی همراه با HIV و یا درمان ضد ویروسی بسیار فعال را بهبود می دهد. برنامه های کاربردی لپتین به رشد خود ادامه می دهد و امیدوارم به زودی کاربرد درمانی داشته باشد.
پانزده سال پیش، کشف لپتین این هیجان را ایجاد کرد که درمان چاقی کشف شده است. این سیتوکین پروتئین چربی ترشح اولیه، پس از کلمه یونانی leptos به معنی " نازک" ، " لپتین " نامگذاری شده بود. این کشف همچنین پیشگام این مفهوم است که بافت چربی یک عضو ذخیره سازی انرژی بی اثر نیست اما یک عضو غدد درون ریز فعال می باشد. با این حال، هنگامی که مشخص شد لپتین در نهایت برای درمان چاقی بی اثر است، آزمایش های بالینی بعدی منجر به ناامیدی اولیه می شود (1). تلاش های تحقیقاتی پس از آن برای روشن شدن نقش لپتین در فیزیولوژی انسان گسترش یافته و به درک اساسی تازه ای از نقش آن در تنظیم تعادل انرژی، عملکرد اعصاب و غدد و متابولیسم، و به طور عمده در وضعیت های کمبود انرژی و نه بیش از حد انرژی (که شده است، چاقی) منجر شده است. در این بررسی، ما زیست شناسی و فیزیولوژی لپتین و نقش آن در پاتوفیزیولوژی از چند اختلال، و برنامه های کاربردی درمانی در حال ظهور از لپتین نوترکیب انسانی خلاصه نموده ایم.

زیست شناسی لپتین
لپتین، محصول 167 آمینو اسید از ژن لپتین انسان، در اصل از طریق شبیه سازی موقعیتی از موش ob/ob کشف شده بود، یک مدل چاقی موش کشف شده جهانی در آزمایشگاه جکسون (بار هاربر، مین) بود (2) . این موش ها به یک جهش هموزیگوت از ژن لپتین ناشی از کمبود لپتین کامل، که به عنوان هایپرفاژیا (اشتهای بیش از حد)، چاقی مفرط، دیابت، اختلالات غددی عصبی و ناباروری تجلی پیدا کرده اند. لپتین به طور عمده توسط بافت چربی سفید ترشح شده و این سطوح مثبت در ارتباط با مقدار چربی بدن می باشد (3) . مانند بسیاری از هورمون های دیگر، لپتین در حالت ضربانی ترشح شده و تفاوت روزانه قابل توجهی با سطوح بالاتر در شب و ساعات اولیه صبح دارد (4، 5). میزان گردشی لپتین در درجه اول میزان انرژی ذخیره شده در چربی و تغییر حاد در درجه دوم در مصرف کالری را منعکس کرده ( 4-8 ) ( جدول 1).
لپتین اثرات خود را توسط اتصال به گیرنده های لپتین خاص (ObRs) بیان شده در مغز و در بافت های محیطی را واسطه گری نموده است. اتصال جایگزین، چندین ایزوفرم از ObRsرا تولید کرده است. ایزوفرم ObRa (ایزوفرم گیرنده لپتین کوتاه) تصور می شود که نقش مهمی در حمل لپتین در سراسر موانع مغز خونی بازی می کند (11). ایزوفرمObRb (ایزوفرم گیرنده لپتین طولانی) واسطه انتقال سیگنال اند و به شدت در هیپوتالاموس، یک محل مهم برای تنظیم تعادل انرژی و عملکرد اعصاب و غدد بیان شده است ( 12-14 ).
اتصال لپتین به گیرندهObRb ، چندین مسیر انتقال سیگنال را فعال می کند از جمله مبدل سیگنال کیناز ژانوس و فعال سازی تکثیر 3 (JAK-STAT3)، که برای تنظیم تعادل انرژی مهم است (15) و فسفاتیدیل کیناز -3 (PI3K)، که برای تنظیم از هر دو مصرف غذا و هموستاز گلوکز مهم است (16). مسیرهای دیگر، از جمله پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (AMPK)، آدنوزین – '5 کیناز پروتئین منوفسفات فعال (AMPK)، و هدف پستانداران از راپامایسین (mTOR) ، به لپتین پایین دست پیشنهاد شده و تحت بررسی است ( 17 ) .
جهش هموزیگوت از ژن لپتین منجر به تکمیل کمبود لپتین در موارد نادر از افراد چاق، شرح داده شده است . اغلب انسان های چاق، با این حال، میزان گردش لپتین بالا (3) و یا مقاوم و مستعد به اثرات کاهش وزن آن دارند (18). مکانیزم های هیپوتالاموس پیشنهادی اساسی مقاومت لپتین شامل کمبود در و یا گیرندهObRb پایین دست، شامل مهار کننده های سیگنالینگ لپتین (به عنوان مثال، مهار کننده سیتوکین های سیگنالینگ 3 [19] )، و تغییرات در حمل لپتین در سراسر موانع مغز خونی می باشد (18 ، 20). مطالعات بیشتر برای روشن کردن کامل مسیرهای سیگنالینگ لپتین و مکانیسم های زیر بنایی مقاومت لپتین و یا تحمل در انسان مورد نیاز است، که به نوبه خود ممکن است به توسعه گزینه های درمانی جدید برای چاقی و سندرم متابولیک منجر شود.
فیزیولوژی انسان و پاتوفیزیولوژی
نقش قابل توجهی از لپتین تنظیم تعادل انرژی، عملکرد اعصاب و غدد و متابولیسم می باشد. اثر دیگر لپتین مربوط به تنظیم عملکرد سیستم ایمنی بدن ( 21 ، 22) و سوخت و ساز استخوان در حال بررسی است، اما فراتر از محدوده این بررسی می باشد.
هموستاز انرژی
سطح لپتین گردشی اندازه ای برای منابع انرژی و هدایت سیستم عصبی مرکزی برای تنظیم مصرف غذا و مصرف انرژی است. لپتین اعمال اثرات فوری با اثر بر مغز برای تنظیم اشتها دارد (شکل). از طریق گیرنده ObRb اتصال دهنده در هیپوتالاموس، لپتین یک مدار عصبی پیچیده متشکل از نوروپپتیدهای اشتها (کاهش اشتها) و orexigenic (تحریک اشتها) برای کنترل مصرف مواد غذایی است. در خارج از هیپوتالاموس، لپتین با سیستم مزولیمبیک دوپامین، که شامل انگیزش برای پاداش تغذیه است، و هسته دستگاه انفرادی از ساقه مغز به منظور کمک به احساس سیری است در تعامل می باشد (17).
علاوه بر اثرات فوری، اداره طولانی مدت لپتین ممکن است منجر به سیم کشی اتصالات میان سلول های عصبی هیپوتالاموس شود ( که آن، پلاستیسیته سیناپسی را ترویج می کند) ( 25، 26 ) . هنگامی که موش دچار کمبود لپتین اداره شود، لپتین تعدادی از سیناپس ها در سلول های عصبی که پروپیوملانکورتین نوروپپتید اشتها ترشح می کنند را افزایش داده و تعدادی از سیناپس ها در سلول های عصبی که نوروپپتید Y ترشح می کنند را کاهش داده است (26).
نه تنها لپتین، سیگنالینگ سیستم عصبی مرکزی برای کاهش مصرف غذا را انجام می دهد، آن همچنین ممکن است مصرف انرژی را افزایش دهد. در موش، لپتین فعالیت عصب سمپاتیک (27) و فعال سازی تولید حرارت بافت چربی قهوه ای را افزایش می دهد ( 28،29 )؛ این اثرات در انسان تایید نشده است (30).
از نظر بالینی، بیماران با کمبود مادرزادی لپتین در اثر جهش در ژن لپتین و یا مقاومت شدید لپتین ناشی از جهش ژن های گیرنده لپتین به دلیل هایپرفاژیا مشخص شده، چاق می باشند( 31، 32 ). برای بیماران مبتلا به کمبود لپتین، تجویز لپتین در دوزهای جایگزین باعث کاهش مصرف غذا از طریق مدارهای عصبی می شود که سبب کاهش درک پاداش غذا و افزایش واکنش به سیگنال های سیری (33) و نرمال سازی وزن بدن می شود (34). با این حال، تجویز لپتین در دوزهای دارویی برای بسیاری از افراد چاق، که سطوح نسبتا بالایی از لپتین دارند و به آن مقاوم هستند، باعث کاهش وزن کم و یا هیچ کاهش وزنی می شود ( 1 ، 35 ). بنابراین، شواهد نشان می دهد که لپتین از نظر فیزیولوژیکی به عنوان مهمترین شاخص کمبود انرژی و به عنوان یک میانجی ممکن از انطباق با گرسنگی می باشد.
تنظیم عملکرد اعصاب و غدد
در واکنش به ناشتا بودن، میزان لپتین به سرعت قبل و بعد از نسبت هر گونه تغییرات در توده چربی کاهش می یابد ( 6، 7، 36 )، که باعث واکنش اعصاب و غدد به محرومیت حاد انرژی می شود ( 7 ، 36، 37 ). در موش و انسان، این واکنش شامل کاهش میزان باروری هورمون است، که مانع از بارداری (فرایند نیاز به انرژی) می شود؛ سطوح هورمون تیروئید که میزان سوخت و ساز را آهسته کند، کاهش می دهد؛ سطوح هورمون رشد که ممکن است ذخایر انرژی را بسیج کند، افزایش می دهد؛ و سطوح 1 فاکتور رشد شبه انسولین را کاهش می دهد، که ممکن است فرآیندهای مربوط به رشد را آهسته نماید ( 7 ، 37، 38 ). تعامل بین لپتین و هورمون رشد و محور آدرنال ظاهرا در انسان کم اهمیت تر از مدل های حیوانی باشد زیرا بیماران مبتلا به کمبود مادرزادی لپتین بر خلاف موش رشد خطی نرمال و عملکرد غده آدرنال دارند ( 34 ، 38-40 ) .
ما در ابتدا اختلالات اعصاب و غدد را مشاهده کرده بودیم زمانی که گرسنگی ناشی از کاهش میزان لپتین متوسطی از μg/L 0.27 بدست آمده بود و تجویز لپتین در دوزهای جایگزینی فیزیولوژیک تغییراتی در سطح هورمون جسم زرد نبض و تیر کشیده ذخیره کرده بود، سطح تستوسترون را کاهش داده بود و سطح هورمون تحریک کننده تیروئید را کاهش داده بود (7). پس از آن ما مطمئن نیستیم که آیا آستانه لپتین حداقل به تولید مثل و حفظ دیگر فرایندهای اعصاب و غدد اجازه می دهد. هنگامی که ما باعث کمبود لپتین در زنان با وزن طبیعی با میزان لپتین پایه بالاتر شویم، میزان لپتین حدود 2.8 μg/L کاهش یافته است (36). ما فقط تغییرات جزئی در جسم زرد هورمون نبض و تیر کشیده مشاهده کرده ایم. یافته های ما نشان می دهد که یک مقدار آستانه لپتین در حدود μg/L 3 برای انتقال این پیام به مغز لازم است که ذخایر انرژی در بافت چربی برای به اصطلاح بارداری کافی می باشد. دستیابی به یک سطح لپتین بالاتر از این آستانه در طول رشد در کودکان شروع بلوغ را اجازه می دهد (41) و باروری و دیگر فرآیندهای نورواندوکرین را در افراد مسن حفظ می کند.
توجه به این که زنان با بی اشتهایی عصبی و آمنوره ناشی از تمرین به طور مزمن محروم از انرژی هستند، ما برای اولین بار فرض کردیم که این شرایط با افزیش چربی خون همراه است. این در مطالعات مشاهده ای تایید شده بود (42-45). پس از آن ما فرض کردیم که افزیش چربی خون طولانی مدت به اختلال در عملکرد اعصاب و غدد با عدم تخمک گذاری پس از آن و پوکی استخوان منجر می شود. ما یک آزمایش اثبات مفهومی درمان لپتین در دوز جایگزین در زنان مبتلا به آمنوره هیپوتالاموس انجام داد و متوجه شدیم که آن به طور کامل غدد جنسی، تیروئید، و به میزان کمتر، رشد محور هورمون، و نیز شاخص های استخوانی را بهبود می بخشد و یا عادی نگه می دارد (46) .
مقاومت به انسولین و سندرم متابولیک
هر دو موش ob/ob و موش db/db ، که یک جهش گیرنده لپتین دارند، و همچنین افراد دارای کمبود مادرزادی لپتین، مقاومت به انسولین و دیگر ویژگی های سندرم متابولیک دارند. در موش ob/ob ، درمان لپتین که باعث بهبود قند خون و هیپرانسولینمی قبل از کاهش وزن است، بدست آمده است (47). درمان لپتین در انسان های با کمبود مادرزادی لپتین برای بهبود نه تنها هیپرانسولینمی بلکه سطوح کلسترول لیپوپروتئین با غلظت پایین، کلسترول لیپوپروتیئن با غبظت بالا، و تری گلیسرید نشان داده شده است (39). هر دو این اقدامات محیطی و مرکزی واسطه این اثرات اند، و این مکانیسم هنوز روشن نشده است .
به طور مشابه، مدل های لیپوتروفی موش، که فاقد بافت چربی زیر جلدی اند افزایش چربی خون هستند چرا که آنها فاقد چربی برای تولید لپتین و اختلالات متابولیک، از جمله قند خون، مقاومت به انسولین و چربی خون می باشند (48). با توجه به بهبود در متغیرهای متابولیک در موشob/ob پس از تجویز لپتین، این فرض شده که کاهش بافت موضعی موش همچنین ممکن است پاسخگو به لپتین اگزوژن باشد (49). پیوند بافت چربی ( 48 ، 50 )، که لپتین تولید می کند، و تجویز لپتین اگزوژن (49) در موش کاهش بافت موضعی؛ قند خون، مقاومت به انسولین، فشار و استئاتوز کبدی را بهبود می دهد. این امر به آزمایشات در انسان ها با انواع مختلف لیپوتروفی منجر شده و با اختلالات متابولیک همراه می باشد ( 51-58 ) که در بخش زیر بیشتر توصیف شده است.
لپتین نقش مهمی در تنظیم تعادل انرژی، عملکرد اعصاب و غدد و متابولیسم در وضعیت های مازاد انرژی و مهمتر از آن، در حالات کمبود انرژی بازی می کند. بنابراین، نتایج کمبود لپتین در فنوتیپ های بالینی متفاوت (جدول 2 ) همراه با اختلالات اعصاب و غدد و متابولیک برای لپتین انسانی نوترکیب یک درمان بالقوه در حال ظهور می باشد.
کاربردهای بالینی: لپتین انسانی نوترکیب به عنوان یک درمان سندرم کمبود لپتین در سندرم انسان چاقی
کمبود لپتین در چاقی : جهش های ژن لپتین
بیماران مبتلا به کمبود لپتین کامل مادرزادی به علت جهش های ژن لپتین هموزیگوت، چاقی شدید خیلی زودی را در زندگی و واکنش به درمان لپتین انسانی نوترکیب توسعه دادند، که باعث کاهش اشتها و مصرف غذا ، و منجر به کاهش چشمگیر چربی بدن شده است ( 32 ، 34 ، 40 ). علاوه بر این، این بیماران، اختلالات اعصاب و غدد مجزا از جمله هیپوگنادیسم هایپوگونادوتروپیک عدم بلوغ دارند، که با جایگزینی لپتین بهبود می یابد (34). این جهش ها نادر هستند، اما آنها باید در بیماران جوان مبتلا به چاقی شروع زودرس و هایپرفاژیا شدید در نظر گرفته شود زیرا کمبود مادرزادی لپتین به راحتی درمان می شود. داروسازی Amylin (سن دیگو، کالیفرنیا ) لپتین را برای کمبود مادرزادی لپتین از طریق برنامه استفاده دلسوزانه فراهم می کند.

جهت خرید فایل تماس بگیرید 
09375520909 - شبستری
shabestari716@gmail.com